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Vacunarse o no vacunarse: esa es la cuestión (segunda parte)

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Correlación

El propósito de este segundo informe sobre la conveniencia de la vacunación, es averiguar si los datos del VAERS que empleamos para evaluar la seguridad de las vacunas, nos pueden ayudar a distinguir los casos en donde una persona podría verse favorecida por la vacunación, de aquellos en los que ésta estaría contraindicada. Esto difiere un poco de lo que vimos en la primera parte, ya que ahora lo que interesa analizar ya no es si la persona se recuperará o no después de la inoculación, sino cuál es el nivel de sus anticuerpos antes de ésta, y qué tanto aumentará el recuento de los mismos después de haber sido vacunada, como para considerar que su sistema inmune va a quedar debidamente entrenado.

Y no fue fácil dar con un conjunto de datos que nos permitiera alcanzar dicho objetivo, pues los datos del VAERS no contienen biomarcadores capaces de influir significativamente en la respuesta inmune de una persona. La única variable de entrada que repercutió de manera importante en la variable que estaba representando la recuperación de un paciente (RECOVD), fue la edad. Pero en un modelo de aprendizaje de máquina usted no puede confiar en que una sola variable basta para predecir cómo va a responder el sistema inmune de un paciente, después de haber sido vacunado.

¿A partir de qué edad aumenta el riesgo de sufrir una reacción adversa a la vacuna contra la COVID-19?

Tendencia de la reacción a la vacuna COVID19 con la edad

Figura 1. La altura de cada barra en el histograma representa el números de casos en función de la edad de los pacientes. La porción en color azul obscuro corresponde a los casos en donde los pacientes sí se recuperaron de un evento adverso y la que aparece en azul claro a los que no lo consiguieron (fuente: 2021VAERSData.csv)

No obstante, el hecho de que la edad no sea el único factor a considerar en el modelo predictivo que estamos buscando, no nos impide sacarle provecho al esfuerzo que realizamos durante la primera etapa de esta investigación, para hacer de su conocimiento que si usted ya rebasa los 70 años, es posible que le convenga más fortalecer su sistema inmunitario como lo expliqué en “Superando la pandemia del COVID-19 con curcumina liposomal y otros ocho nutracéuticos“, porque a partir de esa edad, corre usted más riesgo de no recuperarse de una posible reacción, según se infiere de las gráficas de las figuras 1 y 2.

algoritmo

Figura 2. Árbol de decisión que la herramienta de minería de datos WEKA desplegó, al ordenarle que aplicara el algoritmo J48 para pronosticar un evento adverso a la vacuna anti-COVID19. De acuerdo con este algoritmo y los datos del VAERS, la edad resultó ser la variable predictora más relevante.

Ahora bien, esto no quiere decir que teniendo menos de 70 años uno deba (o tenga que) vacunarse. Además de la edad, existen muchos otros factores que afectan la calidad de nuestra respuesta inmune, y hay estudios que así lo demuestran [1]. Y fue precisamente por haber ponderado la importancia de contar con otros factores a los que llamaremos biomarcadores, que el curso de nuestra investigación dio un giro en la dirección que Ljiljana Trtica-Majnaric y sus colaboradores sugerían que tomáramos, después de conocer lo que habían publicado en el número 5 del Journal of Biomedical Informatics de octubre de 2010 (ob. cit.). Ahí, estos cuatro científicos de datos nos pusieron al tanto de cómo es que 26 variables de entrada podían ser utilizadas para pronosticar la calidad de la respuesta inmune a la vacuna de la influenza, basándose en 90 informes de casos durante un estudio de atención médica primaria en Croacia.

Definiendo los conceptos clave: biomarcadores, proxy y clase 

Análisis de sangreEl Programa Internacional de Seguridad Química, liderado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y en coordinación con las Naciones Unidas y la Organización Internacional del Trabajo, ha definido un biomarcador como “cualquier sustancia, estructura o proceso que pueden medirse en el cuerpo o sus productos e influir o predecir la incidencia de resultados o enfermedades” [2]. En este orden de ideas, el conocer la correlación que guarda la variable de salida con cada uno de los biomarcadores que conforman un modelo predictivo, es una manera de evaluar qué tanto influyen las variaciones de estos últimos en el comportamiento de dicha variable.

Dado que el objetivo de un sistema de aprendizaje de máquina supervisado es clasificar los casos nuevos, a la variable de salida también se le llama clase. De acuerdo con esto, en el modelo predictivo que en breve estaré presentando la clase estará representada por la variable respuesta inmune, y se dice que es dicotómica porque solo puede asumir los valores favorable y deficiente (véase la figura 3). Asimismo, al conjunto de variables de entrada que están más intensamente correlacionadas con la clase se le llama proxy, porque son las que mejor predicen la manera en la que se comportará la respuesta inmune. Esas variables predictoras son las que un científico de datos seleccionaría para construir un modelo capaz de determinar, cuándo conviene vacunarse y cuándo no.

Encontrando el proxy de un modelo destinado a ponderar la conveniencia de vacunarse

Casos de inoculación anti-influenza

Figura 3. Datos generados por un proceso de ingeniería inversa a partir de las medidas de tendencia central publicadas por Majnaric et al. (ver figura 4).

En la tabla de la figura 3 estoy mostrando la estructura de un conjunto de informes de casos típico, después de haber efectuado el preprocesamiento de los datos, durante una de las primeras fases del proceso KDD (Knowledge Discovery in Databases), que es la etapa más laboriosa y por lo tanto la que toma más tiempo desarrollar en un proyecto de minería de datos (ver nuestra sección de cursos). Considere por ejemplo el caso que en esa misma figura se ha resaltado en azul. En éste, se está representando el estado de salud de un paciente que fue vacunado anteriormente en 2 o 3 ocasiones, fue diagnosticado con al menos una enfermedad psiquiátrica y en donde sus análisis clínicos revelaron los siguientes valores para cada uno de los biomarcadores relacionados en esa misma tabla:

biomarcadores en sangre-Número de anticuerpos específicos de Helicobacter pylori tipo IgA, antes de la vacunación : 37.13 UI/mL (se utiliza para detectar si el (la) candidato(a) a vacunarse padece de gastritis crónica)
-Número de anticuerpos específicos de Helicobacter pylori tipo IgG, antes de la vacunación: 72.45 UI/mL (utilizado para detectar si el/la candidato/a a vacunarse padece de gastritis crónica)
-Recuento diferencial de eosinófilos en glóbulos blancos: 4.11% (se emplea para detectar inmunidad humoral)
-Depuración de creatinina: 1.64 mL/seg (usado para valorar una posible insuficiencia renal crónica)
-Conteo de beta globulinas: 8.53 g/L (se usa para valorar, entre otras cosas, el grado de inflamación crónica)

-Nivel de vitamina B12 en sangre: 270.9 pmol/l (se emplea para detectar una posible deficiencia de vitamina B12)
-Nivel de prolactina (hormona): 136.67 ng/ml (un nivel alto indica una condición de hiperprolactinemia)

A cada renglón de la tabla de la figura 3 le corresponde un caso diferente, en el que la respuesta inmunitaria del paciente en cuestión varía en función de su historial de vacunación, de su condición cognitiva (si tiene antecedentes de un trastorno de personalidad), así como de los valores asociados a sus biomarcadores.

Proxy del modelo MLP para la vacuna de la influenza

Figura 4. Las primeras 21 variables del modelo de Majnaric con sus correspondientes medidas de tendencia central. Consúltese la referencia [1] para ver el listado completo (no mostrado aquí por razones de espacio y claridad en la exposición).

Y aunque Majnaric y su equipo de trabajo propusieron un total de 26 variables de entrada para predecir la respuesta inmune en los casos nuevos (figura 4), el proxy que nosotros elegimos con este propósito comprendió únicamente las primeras 9, pues de acuerdo con la definición que di anteriormente del proxy y la gráfica de la figura 5, a partir de la décima (la glucosa en sangre medida en ayunas o GLU), todas las demás variables de entrada no presentaron una correlación significativa con nuestra ya conocida variable de salida, la respuesta inmune.

Correlación de las variables de entrada con la respuesta inmune

Figura 5. Correlación de las variables de entrada con la respuesta inmune. La variable más significativa según Majnaric et. al es el número de vacunaciones previas (VACC). La menos importante (de acuerdo con ellos) es el nivel de homocisteína en sangre (HOMCYS). Las variables resaltadas en amarillo son las que decidimos incluir en nuestro proxy.

Historial de vacunación y su repercusión en la respuesta inmune

Analicemos las primeras tres variables en el orden de importancia que cada una de ellas tiene, en términos de su correlación (sensibilidad en la figura 5) con la respuesta inmune. ¿Qué podemos decir en referencia al número de veces que una persona se ha vacunado con anterioridad, cuando deseamos darnos una idea de cómo esta variable afectará su sistema inmune, en una inoculación posterior? Para ello, conviene primero echarle una mirada al histograma asociado a la respuesta inmune (figura 6). Observe cómo en una muestra de 1,000 casos, el número de respuestas favorables ascendió a 677, en contraste con un total de 323 respuestas deficientes. Tanto Majnaric como otros científicos de datos definen la respuesta inmune favorable como un aumento igual o superior a 4 veces el nivel de anticuerpos que el paciente presentaba antes de la vacunación (ob. cit.). La respuesta deficiente corresponde entonces a un incremento inferior a ese mismo valor, en la cantidad de anticuerpos registrados después de la vacunación.

Respuesta inmunitaria a la vacuna de la influenza

Figura 6. Histograma de frecuencias (ocurrencias favorables y deficientes) de la respuesta inmune a la vacuna de la influenza, en conformidad con los datos publicados por Majnaric et al (ver texto).

Analizando ahora el histograma de la figura 7, notamos que la respuesta inmune suele ser más favorable (porciones rojas en cada una de las barras) cuando el número de vacunas previas a la vacunación es bajo, en especial cuando se trata de la primera vez. Como se ve, si el paciente ha sido vacunado 4 o más veces, la respuesta inmune en la siguiente ocasión no será tan favorable como lo fue en las veces anteriores. Pregunto entonces, ¿tiene algún sentido vacunarse después de la tercera inoculación? Los datos están sugiriendo que no. No obstante, hay que recordar que, al igual que la edad en el caso de las reacciones adversas a la vacuna del COVID-19, aquí tampoco podemos extraer conclusiones a partir del comportamiento de una sola variable. Para ello, necesitamos tomar en cuenta la participación de las otras 8 variables del proxy, apoyándonos de un modelo predictivo óptimo (véase la tercera parte de este trabajo).

Inoculaciones anteriores

Figura 7. Mientras más vacunado esté un paciente contra la influenza, más pobre será su respuesta inmune en la próxima inoculación. La condición ideal para conseguir una respuesta inmune de calidad (favorable) es no haber sido vacunado antes contra este tipo de virus.

La vacuna contra la influenza podría estar contraindicada si se padece de gastritis crónica

¿Y a un paciente que ha dado positivo al Helicobacter pylori tipo IgG, le convendrá vacunarse contra la influenza?
Sin disponer todavía de algo más que una simple visualización de los datos y considerando las limitaciones que llega a tener un algoritmo tan estándar como el árbol de decisión tipo J48, lo mejor que podemos hacer en este momento es sospechar que un nivel de anticuerpos IgG menor o igual a 73.2 UI/mL, generalmente dará lugar a una respuesta inmune favorable. Como se advierte en las figuras 8 y 9, un caso en donde se llegara a observar una cantidad de anticuerpos superior a esas mismas 73.2 UI/mL, estaría aumentando las oportunidades de producir una respuesta inmune deficiente (barras azules).

Niveles y distribución de anticuerpos IgG

Figura 8. Después de rebasar el nivel de anticuerpos IgG especificado en la figura 9, lo que se espera es una respuesta inmunitaria deficiente (barras en color azul)

Pero como dije antes, falta todavía ver los resultados que arrojará el modelo optimizado que estaré describiendo en la tercera parte de este trabajo, cuando llegue la hora de manejar simultáneamente todas las variables del proxy. Nótese también que escribí “generalmente dará lugar” a una respuesta inmune favorable, porque tampoco sabemos todavía la precisión de nuestros pronósticos, misma que estaré especificando en mi siguiente informe.

Los anticuerpos IgG repercuten considerablemente en la respuesta inmune

Figura 9. Un modelo no optimizado que la herramienta de minería de datos WEKA usó para establecer el rango de valores de los anticuerpos IgG, en donde la respuesta inmune a la vacuna de la influenza todavía puede ser favorable (niveles menores o iguales a 73.2 UI/mL).

Si padece un trastorno de personalidad, puede ser que no le convenga vacunarse

Y para terminar con el análisis preliminar de las tres variables más importantes del proxy, en la figura 10 estoy mostrando el histograma correspondiente a la variable enfermedades psiquiátricas. A diferencia de la variable numérica anterior, la variable que establece si un paciente está padeciendo o no de un trastorno de personalidad es dicotómica, porque solo puede tomar los valores NO. Haciendo caso omiso de la influencia que pudieran ejercer las demás variables de entrada sobre la respuesta inmune a la vacuna de la influenza, ya se ve que el riesgo de que ésta resulte deficiente es mayor cuando el paciente presenta síntomas psiquiátricos que cuando no reporta un trastorno de esta índole.

Relación entre las enfermedades psiquiátricas y la respuesta inmune a la vacuna anti-influenza

Figura 10. El padecer de una enfermedad psiquiátrica es un factor que aumenta el riesgo de obtener una respuesta inmune deficiente a la vacuna contra la influenza.

Podríamos seguir analizando las demás variables del proxy, pero al igual que en los casos anteriores, seguiríamos teniendo ciertas reservas respecto a la validez de las conclusiones que estaríamos extrayendo, por la razón anteriormente expuesta. Aun así, creo que vale la pena sacar conclusiones más generales en relación a los requisitos sanitarios que una persona debe reunir, para propiciar una respuesta inmune favorable.

Comentario final y conclusión

A reserva de que en la tercera parte de este estudio determinemos con mayor precisión, cuándo a un persona en particular le conviene o no vacunarse contra la influenza, con los datos que hasta ahora tenemos, estamos en posibilidad de afirmar que mientras más vacunas nos hayan aplicado, y mientras más enfermos nos sintamos por estar presentando biomarcadores situados fuera de sus valores normales, menos oportunidades tendremos de sacarle provecho a la protección que nos puede brindar la vacuna contra la influenza.

conclusiónY si en principio esta conclusión podría ser aplicable solo para este virus, no dudo que algunos de los razonamientos que se han expuesto aquí pudieran también utilizarse como derroteros a la hora de decidir si conviene vacunarse contra el SARS-CoV-2. Asimismo, no debería descartarse la posibilidad de construir un modelo que contemplara la inclusión de algunas de las variables anteriormente analizadas, para decidir también si vale la pena correr el riesgo de vacunarse contra el COVID-19. Si estás “suficientemente sano” puede ser que te convenga vacunarte, si no, es mejor que fortalezcas tu sistema inmunitario con los nutracéuticos apropiados.

© Sergio López González. Fundación MicroMédix. 6 de abril de 2021


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REFERENCIAS

[1] L. Trtica-Majnaric et al. Prediction of influenza vaccination outcome by neural networks and logistic regression/ Journal of Biomedical Informatics 43 (2010) 774–781
[2] WHO. International Programme on Chemical Safety Biomarkers in Risk Assessment: Validity and Validation. 2001. Recuperado de http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc222.htm.

Autor: micromedix

Sergio López González. Ing. en Informática Biomédica

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