Introducción

¿Qué pueden tener en común un tumor cancerígeno y el proceso neurodegenerativo asociado a la esquizofrenia? La sintomatología evidentemente no es una característica que ambas afecciones compartan, y para obtener un modelo que nos ayudara a identificar los puntos débiles de un tumor, nos vimos en la necesidad de encontrar analogías en el comportamiento de los biomarcadores que suelen usarse en el pronóstico de ambas enfermedades. Los biomarcadores no son otra cosa que moléculas biológicas que estando presentes en la sangre u otros líquidos o tejidos del cuerpo, asumen valores distintos a los habituales para indicar que existe una anomalía en el organismo.

Ejemplos de ellos son el factor de crecimiento endotelial vascular, el Interferón-γ, el factor de necrosis tumoral-α (TNF-alfa) y las citoquinas IL-6 e IL-8, por  mencionar los más importantes en el caso que nos ocupa. Existen desde luego marcadores biológicos que ayudan a diagnosticar y tratar enfermedades diferentes a la esquizofrenia y al cáncer, como podrían ser la glucosa (diabetes) y el antígeno prostático (prostatitis), con niveles séricos elevados que delatan el avance de la enfermedad objeto de análisis.
A pesar de que la etiología (las causas) de la esquizofrenia sigue siendo un misterio, en esta publicación daremos a conocer un modelo que nos ayudará a mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes. Conociendo los mecanismos de acción de una sustancia que ha de fungir como referencia al momento de evaluar candidatos terapéuticos (benchmarking), así como lo que se espera obtener de un modelo con una etiología más familiar, es posible determinar los nutracéuticos que integrarán una terapia que por ser genérica, todavía necesitará de una psiquiatría de precisión para personalizarla.

Antecedentes

Algunos investigadores han señalado que existe una gran similitud entre el proceso que tiene lugar durante el desarrollo de un melanoma y las etapas por las que discurre una esquizofrenia. El caso de James S. Brown Jr. es un ejemplo de ello. Este profesor del Departamento de Psiquiatría de la Escuela de Medicina de la Virginia Commonwealth University, estudió las analogías y diferencias entre ambas patologías [1], y si usted se da el tiempo para echarle un vistazo a su artículo, advertirá la dimensión del problema que estoy a punto de abordar, considerando la cantidad de hipótesis que existen alrededor del mismo y la cantidad de variables que hay que manejar para encontrar consenso y congruencia en lo que se plantea.

Propósito de la iniciativa y bases en las que se sustenta el modelo

Al igual que Brown, nosotros nos dimos cuenta de que los cambios que sufren algunas citoquinas «son solo un aspecto del complejo proceso de inmunoedición» (ob. cit.), por lo que decidimos simplificar el proceso empleando un modelo que nos permitiera comprender mejor las interacciones que hay entre sus componentes. De conformidad con lo anterior, a diferencia del análisis tan exhaustivo que hace Brown sobre los biomarcadores que se usan para detectar melanomas, el objetivo de esta iniciativa fue concentrarse en seis biomarcadores para ejemplificar cómo se integraría una terapia natural para la esquizofrenia, con capacidad para disminuir el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), aumentar el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) e inhibir aquellas citoquinas que suelen acusar niveles elevados tanto en los brotes esquizofrénicos como en los cuadros agudos con algún tipo de cáncer (tormenta de citoquinas).

La principal conexión entre la esquizofrenia y el cáncer: el VEGF

Nótese cómo no hice alusión a los neurotransmisores que comúnmente se asocian con la esquizofrenia, cuyos «desequilibrios químicos» han dado lugar a algunas hipótesis que intentan explicar su etiología, entre las que destacan la dopaminérgica (exceso de dopamina), la glutamatérgica (niveles anormales de glutamato) y/o la gabaérgica (niveles anormales de GABA). Sin embargo, tal vez la hipótesis dopaminérgica podría aportar información valiosa a nuestro modelo, por el hecho de que algunos investigadores han informado que la predisposición al cáncer en los pacientes con esquizofrenia, es por lo regular menor que la que comúnmente se observa en el resto de la población [2].

Esas estadísticas son consistentes con dicha hipótesis, en el sentido de que los niveles de dopamina de dichos pacientes generalmente están al alza en sus cerebros. Lo interesante de ese razonamiento es que la dopamina en cantidades no tóxicas «inhibe fuerte y selectivamente las actividades vasculares permeabilizantes y angiogénicas del VPF/VEGF» [3], [4]. Al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se le conoce como el biomarcador que más promueve el crecimiento de tumores (angiogénesis), así como uno de los principales responsables tanto de la hiperpermeabilidad de la barrera hemato-encefálica (BHE) como de la hipoperfusión cerebral (disminución del suministro de sangre en el cerebro) [5]. De ahí la importancia de encontrar nutracéuticos que lo reduzcan.

En este orden de ideas, la primera complicación que tendríamos que encarar consiste en mantener regulados los niveles de dopamina, pues como acabo de mencionar, un nivel mayor de dopamina podría intoxicar seriamente a una persona en particular. Si bien regular a la baja los niveles de dopamina permite controlar los síntomas de la esquizofrenia en el corto plazo, ese mismo mecanismo de acción con el que trabajan los antipsicóticos termina aumentando los niveles del VEGF en el largo plazo (la paradoja de los neurolépticos), tal y como lo comenté en la publicación que lleva por título «El consumo prolongado de medicamentos psiquiátricos deteriora las capacidades cognitivas«.

Pero lo que nosotros estamos buscando es evitar el crecimiento del tumor (la angiogénesis), la permeabilidad de la BHE y la hipoperfusión cerebral, así que lo que debemos hacer es controlar a la baja (inhibir/disminuir) el VEGF, de preferencia con agentes antiangiogénicos naturales que además de inhibirlo, mantengan a buen resguardo las neuronas dopaminérgicas (neuroprotección). Para inhibir el VEGF con una planta medicinal realizamos un trabajo de investigación subtitulado «La curcumina impide las alucinaciones al inhibir la secreción del VEGF«, que constituyó una parte importante del artículo «Curcumina liposomal: el antipsicótico genérico ideal para la esquizofrenia y otros trastornos cognitivos«. En lo que respecta a la neuroprotección, en la figura 1 presento evidencias de cómo la curcumina puede desempeñar esta otra función.
¿Y además de la curcumina, existen otros agentes capaces de inhibir el VEGF y que al mismo tiempo no sean anti-dopaminérgicos? Probablemente no, y si los hay, tendrían que llamarse «antipsicóticos de tercera generación».

¿Un fármaco antipsicótico y antiangiogénico de primera generación que inhibe el VEGF? 

De acuerdo con lo reportado por Srivastava y otros investigadores [6], el penfluridol era un psicofármaco  de primera generación que dejó de producirse (por algo será) a pesar de que prometía reducir los tumores cancerígenos, así como aliviar los síntomas de la esquizofrenia. Todo en una sola «píldora mágica». Según estos profesores de la Universidad Tecnológica de Amarillo, Texas, el psicofármaco extinto inhibía el VEGF; pero como yo lo veo, todo este asunto pone en entredicho la validez de la hipótesis dopaminérgica. No parece muy creíble que un antipsicótico pudiera controlar a la baja tanto la dopamina como el VEGF. De acuerdo con lo discutido hasta aquí, esto representa una contradicción a todas luces y es tan solo un ejemplo de las inconsistencias que continuamente encuentro en la literatura sobre los mecanismos de acción de los antipsicóticos. Si usted llega a leer dicha publicación, caerá en la cuenta de que sus autores no mencionan en ninguna parte qué es lo que sucede con la acción antidopaminérgica del penfluridol.

¿Y los antipsicóticos de segunda generación, regulan el VEGF a la baja?

En lo que toca a los también llamados neurolépticos de segunda generación, el panorama tampoco es muy alentador, pues si bien les va, algunos consiguen controlar el VEGF a la baja; pero solo bajo ciertas circunstancias. Así por ejemplo, en un ensayo realizado en ratas, Pillai & Mahadik [7] reportaron que tanto el haloperidol como la olanzapina aumentaban los niveles del VEGF a los 14 días de haber iniciado el tratamiento, y que una vez transcurridos los 45 días, mientras el haloperidol los reducía la olanzapina los aumentaba más. Y si eso ocurre con tan solo estos dos fármacos, imagínese el caos que reinará en los demás. Con decirle que en el caso de la quetiapina, Murphy y sus colaboradores [8] encontraron niveles altos tanto en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) como en el VEGF, lo que significa que este antipsicótico, por muy atípico que sea, contribuye muy poco a impermeabilizar la barrera hematoencéfálica o a evitar la hipoperfusión cerebral.

La pregunta clave aquí es entonces: ¿Qué no existe algún referente que nos pueda ayudar a identificar nutracéuticos capaces de beneficiar a pacientes con esquizofrenia y/o con cáncer? Ese referente es, una vez más, la curcumina. En el siguiente apartado  le voy a mostrar cómo esta planta medicinal posee un nivel de inteligencia que ni el penfluridol ni la olanzapina ni el haloperidol ni la quetiapina juntos podrían reunir en un coctel que en lugar de aliviar, tiene todo el potencial para provocar una muerte súbita.

¿O cómo catalogaría usted a un nutracéutico que además de aumentar el BDNF en los pacientes con esquizofrenia, sea también capaz de disminuirlo en aquellos que están afectados de cáncer? ¿Acaso no es eso inteligencia?

La conexión esquizofrenia-cáncer a través del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

Existen ya varios estudios en los que sus autores han podido confirmar el poder terapéutico que tiene la curcumina a ese nivel de «vegetal inteligente». Uno de esos hallazgos correspondió a Wynn y otros colegas suyos, quienes en la primera página de su informe reconocieron que era el primer estudio en el que se evaluaban «los efectos de la curcumina sobre el BDNF y las medidas clínicas y cognitivas en pacientes con esquizofrenia». En este estudio descubrieron que «la curcumina aumentó los niveles de BDNF durante el período de tratamiento, en comparación con el placebo» [9] (las negritas son mías).

Sus resultados demuestran que el BDNF puede ser un biomarcador confiable a la hora de medir los efectos no solo de este nutracéutico, sino de cualesquiera otra sustancia que pretenda fungir como agente terapéutico en la esquizofrenia.
En lo que toca al perfil de tumores cancerígenos, Kumar y sus colaboradores señalaron que «el pretratamiento con curcumina mitigó la nefrotoxicidad al reducir los marcadores inflamatorios (TNF-α, IL-6 e IL-8; p < 0,001). Además, redujo el cáncer de mama aumentando la expresión de PPAR-γ (p < 0,001) y disminuyendo la expresión de BDNF (p < 0,001) en tumores mamarios» [10] (las negritas son mías).
Ahí tiene usted, esas son los hechos y son irrefutables. ¿Quiere usted más pruebas? En el artículo intitulado «Curcumina liposomal: el antipsicótico genérico ideal para la esquizofrenia y otros trastornos cognitivos» seguro las encuentra.

La conexión vía las citoquinas proinflamatorias

El Interferón-γ, el TNF-alfa y las citoquinas IL-6 e IL-8, pertenecen a un grupo de citoquinas que se conocen como proinflamatorias, porque promueven la inflamación. Así, siempre que queramos evitar que un proceso inflamatorio progrese, recurriremos a agentes terapéuticos que inhiban o controlen a la baja los niveles de estas cuatro citoquinas. En la tabla adjunta estoy contrastando el papel que desempeña el Interferón-γ en la esquizofrenia (columna derecha de la tabla) y el cáncer (columna izquierda). Como se ve, los autores del artículo 2 encontraron que los niveles séricos elevados de este biomarcador están asociados con la gravedad de los síntomas de la esquizofrenia. Y dado que el artículo 4 está estableciendo que este factor se expresa de manera muy similar en ambas patologías (algo que ya sabíamos desde que cité a Brown), es evidente que si lo inhibiéramos con curcumina, tendríamos una mejora tanto en un caso de esquizofrenia como en uno de cáncer (véase el artículo a la izquierda).

En el caso del factor de necrosis tumoral-α (TNF-alfa) el principio es también el mismo, es decir, es menester reducir sus niveles para disminuir la inflamación y/o el tumor cancerígeno. Además de lo que comentó Kumar en su ensayo (ob. cit.), a propósito de cómo la curcumina redujo los niveles de las citoquinas TNF-α, IL-6 e IL-8, en el artículo 5 de la tabla que se muestra en la Figura 2, Luo y otros investigadores [11] informaron que las concentraciones séricas de esas mismas citoquinas estaban significativamente elevadas en pacientes con esquizofrenia crónica en estado de recaída aguda. Y por si todo eso no fuera suficiente, otros investigadores que han estudiado las propiedades de la curcumina, han coincidido en que aun con análogos de este mismo polifenol, es posible restablecer a sus valores normales, los niveles elevados del TNF-α (véase el artículo 3 de la columna izquierda de la tabla, en la misma figura).

La conexión a través de las interleucinas proinflamatorias 6 y 8 (IL-6 e IL-8)

Aparte de las citoquinas mencionadas, lo que tienen en común el cáncer y la esquizofrenia es presentar niveles altos de estas dos interleucinas, llamadas así porque son sintetizadas regularmente por los leucocitos (glóbulos blancos), aunque en algunos casos también podrían ser fabricadas por algunas otras células del cuerpo. ¿Y quién ha dicho que los niveles de ambas se encuentran elevados tanto en el cáncer como en la esquizofrenia? Bueno, pues por el lado de la esquizofrenia, Zhou y sus colegas encontraron que la IL-6 sérica estaba más alta en los pacientes con esquizofrenia que la que habían registrado los controles (las personas sanas que sirven de referencia en estos menesteres). Parte de su conclusión fue que «la disminución de la IL-6 sérica en la esquizofrenia después del tratamiento, sugería que un mecanismo antiinflamatorio podría ser efectivo durante el tratamiento antipsicótico» [12].

Por el lado del cáncer, Lacina y sus colegas descubrieron que «los niveles de IL-6 en el suero, así como en otros fluidos biológicos, se elevan de manera dependiente de la edad«. También informaron que por el hecho de atravesar la barrera hematoencefálica, esta citoquina tiene una asociación causal con la depresión, el trastorno bipolar y la esquizofrenia, y que «en el paciente con cáncer, la IL-6 es producida por células cancerosas y del estroma, y participa activamente en su diafonía». Señalaron asimismo que «la IL-6 apoya el crecimiento tumoral y la metástasis en pacientes terminales, y participa significativamente en la caquexia del cáncer (incluida la anorexia) y la depresión asociada con la malignidad» [13].

Y como para cerrar el círculo hace falta que alguien nos diga con qué podemos implementar ese mecanismo antiinflamatorio al que hace referencia Zhou, cito lo que Ghandadi y sus colaboradores comentaron a este respecto: «Hay numerosos estudios que demuestran la asociación de la regulación a la baja de IL-6 y/o la inhibición de la señalización de IL-6 con los efectos terapéuticos de la curcumina, lo que sugiere un papel para la modulación de IL-6 en los efectos antiinflamatorios de la curcumina» [14]. En referencia a la interleucina 8 (IL-8), la figura 3 habla por sí misma; sin embargo, para que no quede ninguna duda conviene transcribir aquí lo que publicaron Kamohara y otros investigadores en septiembre de 2007 (véase el artículo 1 en la columna izquierda de la tabla): «La interleucina-8 (CXCL-8) es una quimiocina CXC, que desempeña un papel importante en la quimiotaxis y activación de los neutrófilos. Anteriormente informamos que la CXCL-8 fue producida por una variedad de células y tejidos de carcinoma humano, y que la CXCL-8 promovió la proliferación de células de carcinoma pancreático» [15] (CXCL-8 es otra denominación que se le da a la IL-8).

Ahora que si usted requiere recabar más evidencias del poder inhibitorio que esta bendita planta ejerce no solo sobre la IL-8, sino sobre las demás citoquinas, puede consultar: «Superando la pandemia del COVID-19 con curcumina liposomal y otros ocho nutracéuticos«, también de mi autoría.

Complementando la terapia con nutracéuticos análogos a la curcumina

Estaríamos muy restringidos si solo dispusiéramos de la curcumina para armar una terapia natural para la esquizofrenia. Sucede que hay países (sobre todo los lationamericanos) en donde usted no puede conseguir muy fácilmente la curcumina liposomal y la biopiperina (recuerde que la biodisponibilidad de la cúrcuma o la curcumina, aun en extracto no es suficiente para aprovechar todo su potencial terapéutico), y es por eso que nos dimos a la tarea de encontrar otros nutracéuticos que fueran capaces de realizar un trabajo si bien no idéntico a nuestro referente (la curcumina), al menos que cumpliera con el 80% de los requisitos.

El análisis comparativo entre la curcumina y los siete candidatos que elegimos para constituir nuestra terapia (benchmarking), lo he resumido en la tabla de la figura 4. La estrategia de búsqueda en PubMed se implementó con un comando de la forma: <<nombre del nutracéutico>> [TI] AND (<<nombre del biomarcador objeto de la comparación>> [TI]  OR <<abreviatura del mismo>> [TI] ), en el que se usaron los valores quercetin, isoflavones, vitamin D, theanine, vitamin B12 y niacin como <<nombre del nutracéutico>>. Como nombre del biomarcador se emplearon  vascular endothelial growth factor, brain derived neurotrophic factor, interferon-gamma, tumor necrosis factor-α, interleukin-6 e interleukin-8; siendo VEGF, BDNF, IFN-γ,TNF-α, IL-6 e IL-8 sus respectivas abreviaturas.

Conclusión

La Curcumina, la quercetina y las isoflavonas (y los fitoestrógenos en general) conformaron una terapia de la que se pueden esperar resultados muy prometedores, desde la perspectiva de un modelo que ha considerado a «la esquizofrenia como un tumor cancerígeno», metafóricamente hablando. Evidentemente, preferir la quercetina o las isoflavonas antes que la curcumina, sería tanto como preferir un Mustang antes que un Rolls Royce, y si usted va a hacer frente a una esquizofrenia, atrévase a posar su mirada no solo en un Rolls Royce, sino hasta en dos Mustangs. Tenga presente que:

«Escatimar unos pesos en salud es como cortar el césped con tijeras sabiendo que tienes podadora: prefieres ampollarte las manos que invertir en gasolina«… © Sergio López González. Fundación MicroMédix. 27 de abril de 2022.

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REFERENCIAS

[1] Brown JS. Cancer Immune Equilibrium and Schizophrenia Have Similar Interferon-γ, Tumor Necrosis Factor-α, and Interleukin Expression: A Tumor Model of Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin vol. 42 no. 6 pp. 1407–1417, 2016
[2] Barak et al. Reduced Cancer Incidence among Patients withSchizophrenia. Cancer, December 15,2005/Volume 104/Number 12.
[3] Basu, S., Nagy, J., Pal, S. et al. The neurotransmitter dopamine inhibits angiogenesis induced by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor. Nature Medicine 7, 569–574 (2001).
[4] Brisa S. Fernandes, ‎Andre F. Carvalho, ‎Stefan Borgwardt. Back to the future: On the Road Towards Precision Psychiatry. Frontiers in Psychiatry.2020
[5] Najjar et al. Neurovascular Unit Dysfunction and Blood–Brain Barrier Hyperpermeability Contribute to Schizophrenia Neurobiology: A Theoretical Integration of Clinical and Experimental Evidence. Front. Psychiatry, 23 May 2017
[6] Srivastava et al. Low Dose of Penfluridol Inhibits VEGF-Induced Angiogenesis. International Journal of Molecular Sciences. 2020, 21, 755.
[7] Pillai & Mahadik. Differential effects of haloperidol and olanzapine on levels of vascular endothelial growth factor and angiogenesis in rat hippocampus. Schizophrenia Research. Volume 87, Issues 1–3, October 2006, Pages 48-59
[8] Murphy et al. Vascular Endothelial Growth Factor and Brain-Derived Neurotrophic Factor in Quetiapine Treated First-Episode Psychosis. Schizophrenia Research and Treatment, vol. 2014, Article ID 719395, 10 pages, 2014
[9] Wynn et al. The effects of curcumin on brain-derived neurotrophic factor and cognition in schizophrenia: A randomized controlled study. Schizophrenia Research, September 2017.
[10] Kumar et al. Curcumin Ameliorates Cisplatin-Induced Nephrotoxicity and Potentiates Its Anticancer Activity in SD Rats: Potential Role of Curcumin in Breast Cancer Chemotherapy. Frontiers in Pharmacology. 2017; 8: 132.
[11] Luo et al.Changes in serum TNF-α, IL-18, and IL-6 concentrations in patients with chronic schizophrenia at admission and at discharge, Comprehensive Psychiatry,Volume 90, 2019,Pages 82-87.
[12] Zhou et al. Serum interleukin-6 in schizophrenia: A system review and meta-analysis, Cytokine, Volume 141,2021,155441,ISSN 1043-4666.
[13] Lacina et al. Interleukin-6: a molecule with complex biological impact in cancer. Histol Histopathol. 2019 Feb; 34(2):125-136.
[14] Ghandadi et al. Curcumin: An Effective Inhibitor of Interleukin-6. Curr Pharm Des. 2017;23(6):921-931.
[15] Kamohara et al. Induction of interleukin-8 (CXCL-8) by tumor necrosis factor-alpha and leukemia inhibitory factor in pancreatic carcinoma cells: Impact of CXCL-8 as an autocrine growth factor. Int J Oncol. 2007 Sep; 31(3):627-32.

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