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Arándano azul: un recurso más para tratar la esquizofrenia y otros trastornos inflamatorios crónicos

En esta entrega explico cómo apliqué el modelo de Swanson para descubrir en la literatura biomédica, que el extracto o el polvo de la fruta del arándano azul, puede aliviar los síntomas psicóticos de la esquizofrenia y de algunos otros trastornos de la personalidad caracterizados por un proceso inflamatorio. La hipótesis de que el arándano azul podría ser útil para tratar la psicosis, el Alzheimer, el trastorno de estrés post-traumático y la enfermedad de Parkinson, no es producto de una corazonada ni de un ensayo clínico aleatorizado tipo doble ciego, y tampoco intenta sustituir o contravenir ninguna de las teorías que intentan explicar la etiología (las causas) de la psicosis.

La hipótesis que planteo aquí se basa en la idea de que la esquizofrenia es un conjunto de síntomas cuya etiología puede atribuirse a la oxidación (envejecimiento) prematura y crónica de ciertas regiones del cerebro, y que debido a ello puede tratarse con un antiinflamatorio natural, como es el extracto de arándano azul. Es un hallazgo que ha surgido de aplicar la técnica de extracción de texto a la literatura biomédica (text mining), empleando una herramienta que el Dr. Don R. Swanson y su colega Smalheiser de la Universidad de Chicago, crearon para fomentar el descubrimiento de terapias inteligentes.

Cinco teorías que intentan explicar las causas de la esquizofrenia

Además de la hipótesis del adrenocromo para la biogénesis de la esquizofrenia propuesta por Hoffer y Osmond [1], las teorías dopaminérgica y glutamatérgica que defiende la psiquiatría convencional y la de la permeabilidad intestinal que proclama la medicina funcional, existe también otra hipótesis muy seria en la que sus partidarios sostienen que la psicosis y otros trastornos mentales, están fuertemente correlacionados con el sistema inmune y por ende, con el proceso inflamatorio. Asimismo, hay estudios que revelan la importancia del sistema inmune en el desarrollo neuronal a través de la modulación de diferentes procesos, incluidas la plasticidad cerebral y la regulación de los neurotransmisores [2].

El sistema inmune y la hipótesis de la respuesta inflamatoria

La existencia de una correlación del sistema inmune con la esquizofrenia se hizo evidente cuando se observó un mayor índice de síntomas psicóticos, después de que los pacientes eran hospitalizados por causa de alguna enfermedad infecciosa. Hay varias enfermedades autoinmunes que se han relacionado con algunos trastornos psicóticos, entre las que se encuentran el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y el síndrome de Guillain-Barré. Un estudio realizado en Dinamarca, reveló que un historial de enfermedades autoinmunes y la hospitalización por problemas de infección, aumentaban la incidencia de esquizofrenia en 36 y 60% de los casos, respectivamente.

La combinación de ambos factores tuvo un efecto sinérgico, dando como resultado un incremento en la tasa de incidencia del 125% [3]. Además, la incidencia de esquizofrenia aumentó proporcionalmente con el número de infecciones graves, y resultó ser inversamente proporcional al tiempo transcurrido desde la última infección. Otros estudios epidemiológicos han indicado que las infecciones en el período prenatal están asociadas con un mayor riesgo relativo de esquizofrenia.
El modelo que se ha propuesto para explicar las conclusiones mencionadas con anterioridad, sugiere que el proceso está determinado por la activación de la microglía y la liberación de citoquinas proinflamatorias.

La microglía es un conjunto de células inmunes que residen en el sistema nervioso central (SNC), y que se activan de inmediato en respuesta a cualquier señal que represente un peligro para el cerebro. Este importante órgano se sirve de este mecanismo de defensa para protegerse de las neurotoxinas y otros agentes patógenos. Los astrocitos, que son las células que más abundan en el cerebro, también se estimulan al detectar señales liberadas por neuronas lesionadas o debido a la activación de la microglía. Las mismas neuronas pueden sufrir las consecuencias de la inflamación, mientras liberan mediadores inflamatorios [5]. Conviene entonces preguntarse qué es y en qué consiste la inflamación.

¿Qué es la inflamación?

La inflamación es una de las primeras líneas de defensa del cuerpo en respuesta a una lesión o infección, y es una característica inherente a un sinnúmero de enfermedades. Un cuadro agudo de inflamación es una respuesta inespecífica caracterizada por calor, dolor e hinchazón. En estas condiciones, los leucocitos migran al área de la lesión y se activan, al mismo tiempo que el suministro de sangre hacia el área en cuestión aumenta y los vasos sanguíneos se vuelven más permeables, permitiendo así que células y moléculas entren al tejido lesionado.

La respuesta inflamatoria también implica la activación de un grupo complementario de proteínas que se combinan para formar una estructura molecular compleja que mata a las células invasoras, representadas generalmente por bacterias y parásitos.
Las citoquinas son moléculas clave que regulan la inflamación y desempeñan un papel importante en el sistema inmune. Son producidas por una amplia variedad de células inmunes y de células externas al sistema inmune. El término citoquina deriva de su capacidad para influir en el movimiento de las células inflamatorias.

La inflamación crónica suele ser una respuesta no tan aguda, porque carece de los signos visibles de la inflamación descrita con anterioridad (cuadro agudo), y en lugar de estar localizada en una sola región, es sistémica (está distribuida en varios órganos y tejidos). Este otro tipo de inflamación juega un papel preponderante en la fisiopatología de muchas enfermedades crónicas, incluyendo enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y algunos cánceres. No obstante lo anterior, la neuroinflamación posee características algo diferentes de las que presentan otros tejidos.

¿En qué consiste y por qué es importante combatir la neuroinflamación?

Un componente importante de la neuroinflamación es la activación microglial. El cerebro contiene relativamente pocas células inflamatorias. La microglía realiza algunas funciones de protección neuronal y está involucrada en otras funciones cerebrales, incluyendo la depuración y el mantenimiento de las sinapsis, el tráfico de neurotransmisores y el exterminio de los fragmentos celulares (fagocitosis) y las células dañadas. Las microglías activadas producen citoquinas inflamatorias y células o proteínas fagocitosas que provocan la respuesta inflamatoria. La activación microglial y la posterior producción de citoquinas proinflamatorias pueden alterar la barrera hemato-encefálica.

Una barrera sangre-cerebro (hemato-encefálica) en perfectas condiciones generalmente controla eficientemente la entrada de citoquinas y leucocitos en el tejido cerebral. Una barrera hemato-encefálica dañada es incapaz de distinguir qué células inflamatorias y moléculas entran al cerebro, y éste no será capaz de funcionar apropiadamente, si otras sustancias se llegan a filtrar a través de una barrera hemato-encefálica en esas condiciones.

Las citoquinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) desempeñan un papel protagónico en el proceso de citotoxicidad y se asocian con el estrés oxidativo y la activación del eje hipotálamo-hipófisis-glándulas suprarrenales.
Un meta-análisis realizado por Miller y otros investigadores [4] reveló un aumento de los niveles plasmáticos de diferentes citoquinas proinflamatorias, incluyendo la IL-1β y la IL-6, en pacientes con primer episodio de psicosis o durante una severa recaída, seguido de una reducción significativa después de la remisión del episodio psicótico.

El análisis reportó también un considerable aumento de los niveles séricos de TNF-α en los sujetos que estaban en su primer episodio de psicosis, así como en los que se encontraban en su fase de remisión.
La activación de la microglía puede visualizarse en vivo utilizando la tomografía por emisión de positrones (PET) y el radioisótopo (R) – [11C] PK11195.
Dos estudios han encontrado un aumento de la unión de este ligando en los cerebros de los pacientes con esquizofrenia incipiente, lo que sugiere que las células de la microglía están más activas en los enfermos afectados por este padecimiento [6, 7].

Todos estos estudios revelan que la neuroinflamación puede tener efectos importantes en los pacientes en diferentes estadios de la esquizofrenia. En este sentido, el uso de antioxidantes y agentes antiinflamatorios en general, puede mejorar los resultados de los tratamientos.
Puesto que es muy poco lo que la medicina alopática ha logrado con sus antiinflamatorios (aspirina, minociclina, estatinas y celecoxib [8], [9]), en la Fundación MicroMédix nos dimos a la tarea de buscar un antioxidante natural para tratar la inflamación asociada a la esquizofrenia y otros trastornos mentales, como son el Alzheimer, el trastorno de estrés post-traumático y la enfermedad de Parkinson. El resultado de la correspondiente investigación fue el extracto de la fruta del arándano azul.

Extracto de la fruta del arándano azul para el tratamiento de la psicosis y otros trastornos de la personalidad

Los naturópatas de la Fundación MicroMédix, confeccionan las recetas personalizadas para la esquizofrenia, tomando en consideración los criterios de una psiquiatría de precisión, o bien las cinco posibles causas de esta enfermedad, o sea, las cinco teorías que intentan explicar su etilogía. Para ello, recomiendan nutrientes tanto para aliviar los síntomas negativos como los positivos (psicóticos).

No obstante, los síntomas psicóticos de algunos pacientes podrían no ceder con los antioxidantes que hasta ahora hemos estado manejando para controlarlos, y es por eso que nos comprometimos a encontrar un recurso más para contrarrestar la neuroinflamación en varios trastornos mentales.
Basándome en la teoría de la neuroinflamación recién expuesta, y apoyándome en la herramienta de extracción de texto Arrowsmith [10], obtuve los términos B que vinculan de manera implícita a los dos conjuntos de literaturas schizophrenia y neuroinflammation (denotadas respectivamente como A y C en la imagen adjunta).

Como se aprecia en los resultados de esta primera pesquisa (pulse sobre la imagen anterior para agrandarla), a la fecha existen 189 artículos en Medline en donde aparecen juntos los términos schizophrenia y neuroinflammation.

La nube de palabras que obtuve al aplicar otra de mis herramientas de extracción de texto biomédico, a las 189 referencias que Arrowsmith me había entregado, la estoy mostrando en la imagen adjunta.
Habiendo llegado a esta primera fase de mi investigación, lo que estaba haciendo era únicamente corroborar con palabras clave, lo que la hipótesis de la inflamación postulaba con respecto a la psicosis y la esquizofrenia. Esas palabras clave eran básicamente tres: activation, microglia y cytokines.

Si usted ha estado leyéndome desde el principio, seguramente no se estará preguntando (como lo hice yo cuando todavía no tenía idea de lo que significaba microglia): ¿activación de qué?
Puesto que era fundamental responder esa pregunta, traté de encontrar un contexto que me orientara a este respecto. Para ello, busqué las coincidencias del vocablo activation en el listado de las 189 referencias que habían dado lugar a esa nube de palabras. Lo que encontré fueron títulos que indicaban que se trataba de la activación de la microglía (pulse sobre la imagen adjunta para agrandarla).

Sabiendo que los antioxidantes constituyen uno de los recursos más efectivos para aliviar la inflamación asociada a las citoquinas y la microglía (en el caso del cerebro), recordé lo que había descubierto a cerca de las excelentes capacidades antioxidantes de las proantocianidinas contenidas en la semilla de la uva, durante un estudio que tuvo a bien solicitarme un colega mío que parecía estar teniendo problemas de pancreatitis. Fue en el reporte de ese estudio en el que escribí que las proantocianidinas contenidas en los arándanos y las semillas de las uvas poseen un poder antioxidante 50 veces más grande que la vitamina C y 20 veces más grande que la vitamina E (pulse sobre las imágenes adjuntas). En la imagen de la izquierda, muestro el resumen del artículo en el que Shi J. y otros así lo manifiestan. En el resumen de la derecha,  Huang WY y otros señalan que “los arándanos azules en particular poseen niveles altos de proantocianidinas y antocianidinas, los cuales podrían ser los responsables de su potente capacidad antioxidante”.

Fue entonces cuando decidí extraer texto de Medline con Arrowsmith para evaluar cuál de esas dos plantas (el arándano azul o la semilla de uva) era la más apropiada para lidiar con la neuroinflamación que caracteriza a la mayoría de los trastornos psiquiátricos.

Después de varias pruebas, los resultados entregados por Arrowsmith favorecieron de manera apabullante al polvo y/o al extracto del arándano azul (blueberry), por lo que proseguí analizando más detenidamente los términos B que esta invaluable herramienta me había entregado al ingresar las palabras clave psychosis y blueberry como literaturas A y C, respectivamente. Obsérvese que de los 3626 términos B detectados, 653 fueron catalogados por Arrowsmith como relevantes, lo cual significa que el 18% de los términos B son relevantes (pulse sobre la imagen adjunta para ver el detalle).

Nótese también que no existe actualmente en Medline un solo artículo en el que un autor cite a ambos términos dentro del mismo texto (A y C son conjuntos disjuntos), lo cual quiere decir que hasta el momento, nadie ha reparado en que el arándano azul pueda constituir una alternativa para tratar la psicosis/esquizofrenia, según se infiere de la leyenda “0 articles appeared in both literatures“. No obstante, sí hay autores que ya lo identifican como un buen aliado contra el Alzheimer, el Parkinson y el trastorno de estrés post-traumático. A continuación explico cómo llegué a la conclusión de que el arándano azul puede emplearse para tratar la psicosis.

Informática biomédica aplicada: arándano azul vs. psicosis

Al seleccionar el término B improve cognition en el recuadro blanco, Arrowsmith respondió con el desplegado que aparece a su derecha. Al igual que el resto de los términos B que estaré analizando más adelante para validar la hipótesis de que el árandano azul puede aliviar los síntomas de la psicosis, el término improve cognition está vinculando indirectamente al arándano azul con la psicosis. Esto significa que aunque un autor no haya relacionado explícitamente el arándano azul con la psicosis, el que mejore las capacidades cognitivas de un adulto de edad avanzada, implica que puede desempeñar un papel en la esquizofrenia, similar al que realiza el tolcapone, la galantamina y el modafinil, según se infiere de los arts. 5, 6 y 7 de la columna izquierda.

Lo anterior no es otra cosa que una explicación más intuitiva del modelo ABC de Swanson, aplicado a la correlación indirecta que hay entre psychosis y blueberry vía improve cognition. En general, el modelo ABC de Swanson establece que  “si una área de la literatura muestra que A está relacionada con B y una área diferente muestra que B está relacionada con C, entonces al juntarlas por primera vez, puede surgir una hipótesis nueva que vincule a A con C vía una conexión indirecta”. Las conexiones indirectas entre ambos conjuntos A y C son implícitas, pues A y C son conjuntos disjuntos (su intersección es el conjunto vacío).

Explicado con “manzanitas”, el modelo de Swanson para el caso particular del término B improve cognition y el modafinil, versaría más o menos así: “si está demostrado que el modafinil mejora las capacidades cognitivas de los pacientes con esquizofrenia crónica (art. 7 de la columna izquierda en la imagen anterior), y muy independientemente de ese hecho se ha descubierto que el arándano azul mejora las capacidades cognitivas de los adultos mayores (art. 1 en la columna derecha), entonces existe la posibilidad de que el arándano azul mejore también las capacidades cognitivas de los pacientes con esquizofrenia crónica.

Antiguamente, a la esquizofrenia se le solía llamar demencia (dementia), que no es mas que la manera que tiene el cerebro de manifestar que ha envejecido, que se ha “oxidado” por un exceso de radicales libres (véase más adelante el análisis del término B oxidative stress).
Usted seguramente ha visto como se oxida (envejece) una manzana sin cáscara, al contacto con el aire. Pero si parte una manzana en dos mitades y a una de ellas la rocía con vitamina C disuelta en agua, y a la otra no le pone nada, al transcurrir el tiempo, observará cómo la primera resiste mucho más el proceso de oxidación que la segunda. El color marrón que adquiere esta última delata un exceso de átomos con electrones desapareados en sus órbitas externas, mejor conocidos como radicales libres. La pregunta obligada aquí es entonces: ¿cómo se eliminan los radicales libres?… La respuesta es ¡con antioxidantes!

El cerebro de los pacientes con esquizofrenia envejece crónicamente por falta de antioxidantes

De conformidad con todo lo dicho hasta aquí, el estrés oxidativo se presentará cuando un órgano o un tejido esté experimentado un exceso de radicales libres y/o un déficit de antioxidantes.
Regresando a nuestro análisis de términos B, proseguí con el que sería uno de los términos más relevantes para los propósitos de la presente investigación (prob=0.95 para ser exactos): oxidative stress. La respuesta que esta vez dio Arrowsmith fue la que se está mostrando en la imagen adjunta. Aunque no se alcanzan a ver en su totalidad, existen 41 artículos relacionados con la literatura psychosis y 34 con blueberry.

La capacidad del arándano azul como un excelente aliado contra el estrés oxidativo, se hace evidente al analizar cada uno de los artículos mostrados. El modelo de Swanson aplicado a las literaturas A (psychosis) y C (bluebery), ligadas de manera indirecta por oxidative stress rezaría como sigue: “si hay 41 artículos en la literatura A que afirman haber encontrado evidencias de estrés oxidativo en los pacientes con esquizofrenia y/o psicosis, y por otro lado, hay 34 artículos que reportan haber combatido con éxito el extrés oxidativo empleando el arándano azul en varios órganos y tejidos del cuerpo, entonces hay grandes posibilidades de que el arándano azul combata también el estrés oxidativo asociado a la esquizofrenia/psicosis.

Validando la hipótesis de que el arándano azul puede aliviar los síntomas de la psicosis/esquizofrenia

Cuando en 1986 Swanson planteó su hipótesis de que el aceite de pescado podía usarse para tratar la enfermedad de Raynaud [11], y dos años después descubrió que la migraña se debe a una deficiencia de magnesio, la comunidad médica no prestó ninguna atención a sus hallazgos. Hoy en día, ambas hipótesis se han comprobado una y otra vez; pero aún así, todavía a quienes siguen intentando controlar los síntomas sin llegar a la raíz del problema.
Conviene aclarar que Swanson ostentaba el título de doctor; pero no en medicina, sino en ciencias de la información, y no tenía la más mínima intención de validar sus hipótesis recurriendo a ensayos aleatorizados tipo doble ciego.

Lo que Swanson hizo es validar cada una de sus hipótesis con un número suficiente de términos B que cumplieran con el postulado del modelo ABC. Y eso es lo que me corresponde hacer a mí con la hipótesis que he planteado aquí. Procederé entonces a ilustrar con dos ejemplos más de términos B, lo que en su momento tuve que hacer con un total de 20 términos de una lista de 653 términos relevantes.

El arándano azul evita la activación de la microglía

A la izquierda muestro lo que Lau FC y otros investigadores encontraron en relación a los efectos del arándano azul sobre la microglía. La traducción de la parte más importante de este resumen quedaría así: “el presente estudio investigó el efecto del extracto de arándano azul en la prevención de la inflamación inducida por la activación de la microglía. Los resultados indicaron que los tratamientos con extracto de arándano azul evitaban la producción del mediador inflamatorio óxido nítrico (ON), así como las citoquinas interleucina-1beta y el factor de necrosis tumoral alfa, en medios acondicionados de células de microglia BV2 activadas con lipopolisacárido (LPS). Asimismo, los niveles de mRNA y los de la proteína sintetasa inducible de óxido nítrico y ciclooxigenasa-2 en células BV2 activadas con LPS, se redujeron significativamente mediante tratamientos con extracto de arándano azul. Los resultados sugieren que los polifenoles del arándano azul atenúan las respuestas inflamatorias de la microglía cerebral y podrían ser potencialmente útiles en la modulación de las condiciones inflamatorias en el SNC (las negritas son mías). 

El artículo de Lau es la segunda referencia del listado mostrado en la imagen inmediata anterior, que forma parte de la literatura C que Arrowsmith desplegó, al seleccionar microglia como término B (pulse sobre la imagen de la derecha del párrafo anterior).
Con lo que usted ha aprendido aquí sobre el modelo de Swanson, estimo que podrá aplicarlo al desplegado representado en dicha imagen para sacar sus propias conclusiones. Espero que la más importante de ellas haya sido la siguiente:

puesto que la psicosis se ha asociado a la activación de la microglía y dado que el arándano azul impide la activación de la microglía, entonces es muy probable que el arándano azul beneficie a los pacientes que padecen de psicosis“. Lo anterior se desprende principalmente del hecho de que la activación de la microglía es una consecuencia de la inflamación causada por el exceso de radicales libres (oxidación crónica), que a su vez desencadena la psicosis. Como expliqué al inicio de esta publicación, la activación de la microglía es un mecanismo de defensa del sistema nervioso central (SNC). Es la respuesta del sistema inmune ante cualquier agente que amenaza su integridad.

De acuerdo con esto, si la activación de la microglía cesa con la administración del arándano azul, es precisamente porque éste está desinflamando las partes afectadas del cerebro.

Los beneficios del arándano azul en el envejecimiento del cerebro

Un cuarto ejemplo servirá para ilustrar aún más, lo que este antioxidante puede hacer por un “cerebro envejecido”. Adjunto se encuentra el conjunto de artículos que Arrowsmith me mostró, segundos después de seleccionar brain aging como término B. El segundo artículo de la columna derecha (pulse sobre la imagen) contiene los resultados de un estudio que Joseph JA y otros llevaron a cabo para evaluar lo que una dieta rica en frutas y verduras puede hacer, por quienes padecen enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer.
El resultado de la investigación sugirió que la suplementación con extractos de fruta y vegetales ricos en antioxidantes, como los arándanos azules, las fresas, las nueces y el jugo de uva Concord, puede reducir la vulnerabilidad al estrés oxidativo que se produce por envejecimiento. La mejoría suele notarse por el cambio de comportamiento. Los autores refieren también que una suplementación basada en arándanos azules y jugos de uva Concord, además de mejorar las funciones cognitiva y motora durante el envejecimiento, aumenta el rendimiento de la memoria verbal no solo en animales, sino también en seres humanos con deterioro cognitivo leve.

El enunciado del modelo ABC de Swanson para la terna psychosis – brain aging – blueberry quedaría como sigue: “puesto que la psicosis/esquizofrenia (A) es una consecuencia directa de un envejecimiento del cerebro (B), y dado que es un hecho que el envejecimiento del cerebro se contrarresta con arándano azul (C), parecería muy razonable administrar arándano azul a los pacientes con esquizofrenia“.
La lista completa de términos B que analicé para validar mi hipótesis de manera exhaustiva con el modelo de Swanson, comprendió los siguientes: cognition, working memory, spatial memory, cognitive decline, model Parkinson disease, antioxidant capacity, mouse model Alzheimer, neuroprotection, traumatic stress disorder, oxidative stress, inflammatory cytokine, neurodegenerative, microglial activation, brain aging, marker inflammation, cognitve disorder, microglia, mood, natural killer y auditory cortex .

De especial interés resultó este último término (auditory cortex), pues hay indicios de que el deterioro de la corteza auditiva por oxidación, está correlacionado con la escucha de voces [14]. Independientemente de ello, hay investigadores que han usado el arándano azul para disminuir el estrés oxidativo en las cortezas auditivas de algunas ratas viejas de laboratorio [15]. Todos los términos de la lista los analicé siguiendo el mismo procedimiento que usé para describir las conexiones indirectas establecidas entre psychosis y blueberry, por medio de improve cognitionoxidative stress, microglia y brain aging.

Conclusiones y beneficios esperados

Al aplicar el modelo de Swanson a cada uno de los 20 términos de la lista anterior, la hipótesis de que “el arándano azul puede aliviar los síntomas de la psicosis/esquizofrenia”, se confirmó una y otra vez.
Los antipsicóticos activan la microglía y por lo tanto, inflaman y envejecen el cerebro [16], por lo que habría que tener muy en cuenta este hecho, antes de medicarse con las drogas legales que recetan los psiquiatras. Asimismo, si eres afecto a las drogas ilegales, convendría que reflexionaras detenidamente a este respecto, no vaya a ser que al cabo de un tiempo, el daño sea irreversible. Al igual que los antipsicóticos, la mariguana, el LSD, la cocaína, las tachas y muy probablemente hasta el cigarro y el alcohol, envejecen crónica y prematuramente tu cerebro.

Si usted es una persona con esquizofrenia, o si uno de sus familiares la está padeciendo, puede beneficiarse del conocimiento derivado de esta investigación para mejorar su calidad de vida. Para ello, le recomiendo concertar una cita con uno de nuestros consejeros de salud, a fin de que conozca usted los detalles de las dosis del extracto/polvo de arándano azul, y de los demás suplementos que conformarían una receta confeccionada para su caso particular, acorde con los criterios de una psiquiatría de precisión.

“La auténtica naturaleza de las cosas suele estar oculta”… Heráclito
© Sergio López González. Fundación MicroMédix. 12 de septiembre de 2017


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REFERENCIAS

[1] A. Hoffer & H. Osmond, The Adrenochrome Hypothesis and Psychiatry.
Journal of Orthomolecular Medicine Vol. 14, No. 1, 1999.
[2] Benros ME et al. Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for schizophrenia: a 30-year population-based register study. Am J Psychiatry. 2011; 168 : 1303-10.
[3] Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry. 2010;167:261-80.
[4] Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Metaanalysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70:663-71.
[5]  J.C. Leza et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 55 (2015) 612–626.
[6] Doorduin J. et al. Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study. J Nucl Med. 2009; 50:1801-7.
[7] van Berckel BN et al. Microglia activation in recent-onset schizophrenia: a quantitative (R)-[11C]PK11195 positron emission tomography study. Biol Psychiatry. 2008;64:820-2.
[8] Keller, W. R., Kum, L. M., Wehring, H. J., Koola, M. M., Buchanan, R. W., & Kelly, D. L. (2013).  A review of anti-inflammatory agents for symptoms of schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 27 (4), 337-342.
[9] Sommer, I. E. et al. Efficacy of anti-inflammatory agents to improve symptoms in patients with schizophrenia: an update. Schizophrenia Bulletin, 40 (1), 181-191. 2014
[10] Smalheiser,N.R. et al. (2009) Arrowsmith two-node search interface: a tutorial on finding meaningful links between two disparate sets of articles in MEDLINE. Comput. Methods Program. Biomed., 94, 190–197.
[11] Swanson,D.R. (1986) Fish oil, raynaud’s syndrome, and undiscovered public knowledge. Pers. Biol. Med., 30, 7–18.
[12] Swanson,D.R. (1990) Medical literature as a potential source of new knowledge. Bull. Med. Libr. Assoc., 78, 29-37.
[13] Swanson,D.R. and Smalheiser,N.R. (1997) An interactive system for finding complementary literatures: a stimulus to scientifc discovery. Artif. Intell., 91, 183–203.
[14] Mørch-Johnsen L. et al. Auditory Cortex Characteristics in Schizophrenia: Associations With Auditory Hallucinations. Schizophr Bull. 2017 Jan;43(1):75-83. doi: 10.1093/schbul/sbw130. Epub 2016 Sep 7.
[15] de Rivera C. et al. The effects of antioxidants in the senescent auditory cortex. Neurobiol Aging. 2006 Jul;27(7):1035-44. Epub 2005 Jun 13.
[16] Cotel et al. Microglia activation in the rat brain following chronic antipsychotic treatment at clinically relevant doses. (2015), European Neuropsychopharmacologyhttp://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.08.004

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Informática biomédica: el conocimiento al servicio de la salud

La aplicación del método científico no es un asunto que competa exclusivamente a los grandes consorcios farmacéuticos y los centros de investigación. La Fundación MicroMédix ha tenido que recurrir a este método para resolver casos que no están tipificados en las fuentes bibliográficas convencionales, en donde uno normalmente encuentra de manera explícita, la sabiduría de los grandes referentes de la medicina alternativa. Y esto se ha convertido en una necesidad, porque yo no puedo decirle a un paciente “fíjese que lo único que le queda es resignarse, porque lo que padece usted nadie lo ha podido curar hasta ahora”.

El conocimiento que no se tiene, debe descubrirse

Ya no sé si la costumbre que tienen los médicos de decirle a usted que su mal no tiene remedio, y que va a tener que consumir tal o cual píldora por el resto de su vida, debo considerarla como una cantaleta que emplea la industria farmacéutica para hacer que usted no pare de comprar sus fármacos, o si de plano es una actitud derrotista que se ha vuelto un lugar común entre la comunidad médica.

Los médicos no investigan. Nosotros lo hacemos todos los días; pero no necesitamos pasarnos años, realizando ensayos clínicos aleatorizados tipo doble ciego, controlados con placebo y no sé que tantas cosas más, para darle una solución a un paciente. Me refiero a que ofrecemos un servicio de investigación personalizado que puede resolver un problema de salud en cuestión de semanas.
El hecho de que en este momento yo no sepa cómo curar un SIDA (el cáncer ya lo estamos curando con biomedicina personalizada), no significa que no me pueda comprometer a encontrar ese conocimiento que está esperando ser descubierto, en los inmensos acervos bibliográficos de la Web.

Porque ya teniendo un diagnóstico, nuestro siguiente paso en el proceso terapéutico, es recurrir a un servicio que hemos llamado “Un Estudio Para Tu Caso“. Estoy hablando de extraer conocimiento biomédico de millones de artículos, en menos de una semana, con las técnicas avanzadas de la informática biomédica (en esa sección de nuestra página encontrará una descripción que resulta accesible para cualquiera que quiera saber en qué consisten y para qué sirven dichas técnicas).

La diferencia entre la consulta médica y la informática biomédica está en los métodos

Nos distinguimos de los médicos en los métodos y las sustancias que empleamos para curar, pues nosotros no recomendamos la ingesta de drogas legales, salvo en el caso de las microdosis de medicamentos, cuya técnica la hemos empleado para ayudar a algunos pacientes a superar sus síndromes de abstinencia. Y a propósito de la diferencia que hay entre la labor que desempeña un médico y nuestra misión, que consiste en tratar a cada paciente como si fuera un familiar nuestro, me gustaría relatar lo que me sucedió a finales del año pasado, durante una llamada telefónica que tuve que atender, poco antes de dictar una conferencia en un salón de convenciones cercano al puerto de Veracruz, en México.

Se trataba de un hombre sin nombre que intentaba venderme publicidad a través de videos que según dijo, convencerían a cualquiera que visitara la página de la fundación, de que nuestro trabajo era muy profesional. Me llegó a decir que lo único que nos faltaba en la Fundación MicroMédix para lucir más confiables, era la presencia de una autoridad médica. Le contesté que eso era precisamente lo que nos hacía diferentes, porque desde que la fundación vio la luz, nos habíamos propuesto no ofrecer “pan con lo mismo”, es decir, no teníamos por qué apoyarnos en médicos y mucho menos comportarnos como tales.

Cuando me cuestionó sobre cómo pretendía yo persuadir a mis consultantes de que podían curarse con mis métodos, habiéndome titulado como ingeniero y no como médico, le pregunté si tenía conocimiento de lo que es capaz de hacer un ingeniero en informática biomédica, y fue entonces cuando aquél hombre sin nombre, se quedó como un niño atribulado que no sabe qué contestar cuando no ha hecho su tarea.
Esta anécdota la he traído a colación porque explica muy bien, por qué el paciente promedio sigue creyendo en la medicina alópata.

Es precisamente por ser tan nueva que pocas personas han oído hablar de la informática biomédica, y no se explican cómo es que una máquina pueda aprender automáticamente y en unos cuantos segundos, lo que a un ser humano le tomaría años asimilar. Y hay todavía muchísimos hombres, mujeres, adolescentes e inclusive niños, que en plena era del conocimiento siguen yendo al psiquiatra, en lugar de hacer la tarea de informarse sobre tratamientos alternativos más avanzados, más seguros, y completamente libres de drogas y efectos secundarios. Yo no estoy muy seguro de que a ellos les esté funcionado muy bien aquello de que “más vale malo conocido que bueno por conocer”.

La psiquiatría: una pseudociencia en extinción

¿Sabe usted en dónde está aplicando la psiquiatría el método científico?
A lo largo de mi carrera profesional y como ingeniero en informática biomédica, aprendí que a los usuarios finales de un sistema, realmente no les importa si uno está usando o no tecnología de punta para resolver sus problemas, con tal de que se resuelvan. Irónicamente, los usuarios del sistema tradicional de salud mental, llevan años confiando en que un señor de bata blanca disfrazado de psiquiatra les va a resolver sus problemas, y hasta donde alcanzo a vislumbrar, los psiquiatras no les han resuelto nada, porque nosotros estamos atendiendo y con mucho éxito por cierto, a todos esos pacientes que ellos no han podido curar. Si la psiquiatría estuviera dando resultados, nosotros estaríamos sin trabajo y ya habríamos “tirado la toalla”.

Y lejos de tirar la toalla, buscamos soluciones a través de herramientas muy poderosas que nos permiten descubrir ese conocimiento que a los psiquiatras les falta. Si bien es cierto que ese conocimiento está escondido debajo de una gran montaña de datos, también lo es que un programa especializado en extracción de datos o de texto (data/text mining), puede responder a las preguntas que uno se va planteando cuando un determinado paciente no responde a un tratamiento. Los casos más renuentes requieren de tratamientos personalizados a través de una psiquiatría de precisión, que es la tecnología que la Fundación MicroMédix está empleando para darle solución a los trastornos psicogénicos de sus pacientes.

Efectos secundarios y calculados

Después de la clozapina, la olanzapina es una de las armas más letales con las que cuenta un soldado de bata blanca para luchar contra la esquizofrenia. Y la experiencia que uno tiene en estos menesteres, es que el paciente puede llegar a sentirse bien durante las primeras semanas o hasta un par de meses después de haber iniciado su tratamiento. Los problemas surgen cuando los efectos secundarios hacen su triunfal aparición, al manifestarse como sobrepeso, diabetes, hipertensión, náuseas, vómitos, agrandamiento de los senos en el caso de los varones y bueno, la lista continúa, dependiendo del fármaco y de la individualidad bioquímica del enfermo.

Y si usted suspende de un día para otro la ingesta del antipsicótico en cuestión, su cuerpo le va a decir: “un momento, no puedes dejarme sin antipsicótico, y agárrate bien de donde puedas, porque te voy a responder ya sea con una ansiedad que nunca has experimentado, con los síntomas que se supone debía aliviar esa droga que me estás quitando, o bien con síntomas que ni siquiera tenías, como acatisia, discinesia, catatonia, confusión mental, o memoria disminuida.”  Eso es lo que se conoce como iatrogenia calculada. Y es hasta después de haber pasado por una experiencia como la que acabo de describir, cuando los familiares de los enfermos buscan una alternativa, aunque conozco a otros que la repiten una y otra vez, hasta que por fin se dan cuenta de que todo eso es “pan con lo mismo”.

Un caso real de extracción de conocimiento que responde a la pregunta: ¿Cuál sería un buen sustituto natural de la olanzapina?

Es en esos cuadros agudos cuando nosotros entramos en acción, empléandonos a fondo para vencer todo tipo de iatrogenias y reacciones adversas calculadas por los tramoyistas de esos escenarios de horror. Y si después de cuatro meses el paciente no responde a nuestro tratamiento alternativo, yo no le puedo salir con eso de que tiene que resignarse y soportar todos esos malestares por el resto de sus días. Tengo que liberarlo de la farmacodependencia que le han ocasionado esos antipsicóticos y debo comprometerme con él y su familia, a terminar con su enfermedad. Soy un profesional de la salud, no un psiquiatra que ya está pensando en su siguiente cliente cautivo.

Como veremos a continuación, la mejor forma de aprender a extraer conocimiento de la literatura biomédica, es estudiando las propiedades de los antipsicóticos, para encontrar una posible respuesta a la pregunta planteada con anterioridad, es decir, ¿Cuál sería un buen sustituto natural de la olanzapina? La explicación  de cómo se plantea una pregunta de esta índole al programa que utilicé para extraer conocimiento de la literatura biomédica (Arrowsmith), así como de los principios en los que se basa el modelo ABC de Swanson y la informática biomédica, los podrá encontrar en la sección intitulada con este mismo nombre en la parte superior de esta página (puede pulsar también en el vínculo anterior). Si necesitara profundizar en esta tecnología, tal vez querría echarle un vistazo al temario del curso “Informática Biomédica para el Descubrimiento de Nuevas Terapias y el Diagnóstico de Enfermedades“.

El doctor que responde amablemente: Arrowsmith (la primera fase) 

En la imagen adjunta se muestra la respuesta que Arrowsmith desplegó, después de haber ingresado como preguntas las palabras clave schizophrenia y olanzapine. Esta primera estrategia de búsqueda no representa ninguna complicación porque para empezar, lo que estamos buscando es un despliegue de aquellos términos B que de acuerdo con el modelo de Swanson, nos están vinculando de manera indirecta a los conjuntos de las literaturas A y C, que corresponden a todos los artículos que contienen las palabras schizophrenia y olanzapine por separado (Arrowsmith excluye los artículos en los que aparecen estos dos términos B juntos, en ambas literaturas disjuntas*).

La segunda fase de la estrategia: buscando hechos, patrones y tendencias

La segunda fase de la estrategia de búsqueda depende de la experiencia que se tenga en el campo de los trastornos de la personalidad, concretamente en el de la esquizofrenia, porque estamos hablando de un medicamento que está típicamente indicado para dicho trastorno, aunque tengo un paciente cuyo psiquiatra se lo recetó para dormir. ¿Puede usted creer eso? Pero en fin, continuando con la estrategia de búsqueda, notará usted que en la imagen anterior le pedí a Arrowsmith que ordenara la lista de términos B en orden alfabético, pues me interesaba encontrar artículos que contuvieran encabezados y resúmenes relacionados con la inhibición de la recaptación de neurotransmisores, que es algo que les encanta manufacturar a los laboratoristas de los grandes consorcios farmacéuticos. Estos singulares personajes, están continuamente ideando la manera de generar patentes de medicamentos que alteren el mecanismo de la neurotransmisión, obligando al cerebro a depender de una sustancia que ellos sintetizan para que ocupe el lugar que originalmente le corresponde a los mensajeros químicos que hay en nuestro cerebro y que reciben el nombre de neurotransmisores.

Para simplificar la explicación de este fenómeno de la inhibición de la recaptación, me concentraré en el caso del bitopertin, un fármaco que Roche quiso promover pero que al final no le dio resultado (puede pulsar también sobre la imagen de la izquierda para agrandarla).
La inhibición de la recaptación de cualquier neurotransmisor, consiste en bloquear artificialmente a sus correspondientes receptores, para aumentar exageradamente la cantidad de neurotransmisores que se van a acumular en las sinapsis (los intersticios que hay entre neuronas).
Los transportadores de un neurotransmisor reciclan una buena parte de éste hacia la neurona emisora (presinapsis); pero se bloquean cuando quedan a merced de una sustancia exógena como el bitopertin, provocando que la mayor parte de los neurotransmisores quede “flotando” en las sinapsis. Es debido a esa proliferación de neurotransmisores que se produce el efecto amplificado de la neurotransmisón, que es a fin de cuentas lo que les interesa obtener a los químicos farmacéuticos (pulse sobre la imagen adjunta para ver los encabezados de los artículos 1 y 3)

En condiciones normales (en ausencia de una sustancia exógena), el neurotransmisor regresa a la neurona emisora para ser reutilizado en un mensaje posterior. Pero bajo la acción de una sustancia exógena como el bitopertin, el exceso de glicina no se reutiliza (la recapturación ha sido bloqueada), y es ahí donde están las ganancias millonarias de esta industria: una vez que usted prueba por primera vez una sustancia que promueve una respuesta de esa magnitud, desarrolla una farmacodependencia, sobre todo si la ingesta ha sido prolongada. El secreto está en que la cantidad de neurotransmisores no recapturados por la presinapsis es tan grande, que el cerebro ya no se conforma con menos, pues su naturaleza le impide contravenir el principio de la homeostasis.

Y este mecanismo de farmacodependencia lo aplican no solo para hacer que se disparen las cantidades de glicina, sino también para las de la dopamina y la serotonina, cuyo bloqueo es el que más les ha dejado dinero a los magnates farmacéuticos. La inhibición selectiva de la recaptación de serotonina, es el mecanismo en el que está basado el funcionamiento de los antidepresivos, también conocidos como SSRIs, por sus siglas en inglés.
Llegados a este punto, conviene señalar que aparte de comportarse como un neurotransmisor, la glicina es también un aminoácido, y como tal, lo puede uno encontrar en carnes, pescados, semillas de algarrobo, de girasol, de ajonjolí y de calabaza; en pistaches, en la soya, espinaca, verdolaga, lenteja, papa, remolacha, berros, fruta fresca, verduras y muchas otras hortalizas y legumbres. Pero para aliviar una esquizofrenia, no va ser suficiente con alimentar al cuerpo con todos esos alimentos.

Para curar los síntomas de una esquizofrenia de manera natural, se debe administrar glicina de manera exógena pero como suplemento, en dosis ortomoleculares (terapéuticas). Ese mismo efecto que los grandes consorcios farmacéuticos quieren conseguir artificialmente, se puede conseguir con este aminoácido, sin necesidad de bloquear ningún receptor en el cerebro. La glicina administrada naturalmente, no ocasiona ningún efecto secundario y trabaja mejor que la inhibición de la recapturación de la glicina inducida por fármacos. Y a las pruebas me remito.

Tercera fase: relaciones implícitas entre la olanzapina y la glicina

Utilizando nuevamente a Arrowsmith como herramienta para extraer texto biomédico, veamos lo que sucede al ingresar las palabras clave olanzapine y glycine como literaturas A y C, respectivamente.
Conviene seleccionar nuevamente el término B reuptake inhibitor, para ver qué podemos inferir de la semántica de los encabezados de los artículos recuperados.  En esta fase de nuestra estrategia de búsqueda, tenemos que poner mucha atención, tanto en lo que busca la industria como lo que nosotros queremos descubrir en lo más recóndito de MEDLINE. Comencemos pues analizando lo que hizo Roche con su bitopertin.

Al seleccionar el término reuptake inhibitor, obtenemos la respuesta mostrada en la imagen de la derecha (pulse sobre la misma para agrandarla). ¿Qué están sugiriendo los artículos extraídos de esa montaña de datos? La semántica de sus encabezados nos está indicando que Roche estaba buscando reproducir artificialmente una respuesta glicinérgica aumentada, que como sugieren tres de los artículos de la columna de la derecha, paliaría los síntomas de la esquizofrenia. Y fue entonces cuando para mí fue obvio que la glicina administrada en megadosis, podría emular al bitopertin, sin ocasionar efectos secundarios. Pero y entonces, ¿de qué me sirve el modelo de Swanson, si ya descubrí eso? Lo necesito para defender la hipótesis que plantearé en breve. No puedo proponer un tratamiento con suplementos de glicina basándome en una corazonada. El modelo de Swanson permite probar una hipótesis empleando un número suficiente de términos B.

Modelo de Swanson para comprobar la hipótesis de que “la glicina es un posible sustituto natural de la olanzapina”

Los artículos que hemos extraído de MEDLINE con la ayuda de Arrowsmith están implicando que tanto el bitopertin como la glicina, son dos agentes que se usan para mejorar los síntomas de la esquizofrenia. Basta con seleccionar el término B negative symptom schizophrenia en Arrowsmith, y echarle un vistazo a la imagen que aparece a su derecha para confirmar este hecho.
Si Swanson viera estos resultados creo que razonaría de la siguiente manera: “si los síntomas negativos de la esquizofrenia mejoran tanto con la olanzapina como con el bitopertin, y si éste funciona gracias al efecto glicinérgico, entonces la glicina también puede mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia”. Hay autores que ya están convencidos de que la glicina se puede emplear con mucha eficacia para tratar la esquizofrenia. Eso refuerza aún más la hipótesis anterior.

Paradójicamente, los efectos secundarios de la olanzapina que mencionaba yo en párrafos anteriores, son también una excelente fuente de inspiración para encontrar patrones y correlaciones entre los datos biomédicos. Tan solo para darnos una idea de cómo la glicina no solo viene a ser un buen reemplazo de la olanzapina, sino hasta una mejor opción, apliquemos el modelo de Swanson a las lietaraturas A (olanzapine) y C (glycine), vinculándolas ahora de manera indirecta a través del término metabolic syndrome (pulse sobre la imagen adjunta para agrandarla). Este síndrome comprende una serie de síntomas que se relacionan con varias afecciones entre las que destacan la diabetes, los problemas cardiovasculares, la obesidad y la hipertensión. Por lo regular, todos esas complicaciones se deben a un consumo excesivo de azúcar, a la ingesta de antipsicóticos atípicos, o a un problema de obesidad o sobrepeso.

En el contexto de nuestro análisis, los artículos mostrados revelan que todos esos efectos secundarios son causados por la olanzapina y otros antipsicóticos como la clozapina, el haloperidol y el aripiprazol. Pero lo más interesante aquí es identificar la correlación negativa que se da entre la propiedades de la glicina y las variables metabólicas implicadas en este síndrome. Así por ejemplo, en lo que la olanzapina incrementa la glucosa en sangre, la glicina la disminuye. Correlaciones similares se pueden inferir al interpretar varios de los artículos recuperados, en relación a otras variables metabólicas, como son la presión arterial, la insulina y el índice de masa corporal.

Si aplicamos el modelo de Swanson al término metabolic syndrome que aparece en la figura anterior, podríamos decir que “si la olanzapina deteriora las variables metabólicas y éstas mejoran con la glicina, entonces la glicina se puede administrar conjuntamente con la olanzapina para optimizar el tratamiento de la esquizofrenia”.
Y así podríamos seguir analizando más términos B para fortalecer más la confianza en la hipótesis anteriormente planteada. Yo así lo hice, y en todos los casos, el modelo de Swanson confirmó una y otra vez, lo que otros especialistas ya comprobaron en sus correspondientes campos de investigación:

Que la glicina refuerza el efecto antipsicótico de la olanzapina y que por lo tanto, este aminoácido que funciona también como neurotransmisor, puede ser empleado en dosis terapéuticas, para aliviar los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia.

Conclusiones

De la misma manera que yo ignoro muchos de los métodos que los médicos emplean para resolver los problemas que aquejan a sus pacientes, intuyo que muchos médicos ni siquiera están enterados de la existencia de una herramienta como la que aquí he presentado.

Puesto que existe una gama muy amplia de soluciones para un mismo problema, puede ser que los médicos no sean los únicos seres humanos capaces de determinar lo que debe hacerse en materia de salud.
Lo mejor sería que tanto los médicos como los ingenieros en informática biomédica, trabajáramos en equipo para que los pacientes se beneficiaran con todo ese abanico de posibilidades.
Solo me resta invitarlo a que no sea como ese hombre sin nombre que me llamó para decirme que la Fundación MicroMédix debía ser maquillada con polvos médicos, porque entonces estaría desaprovechando la oportunidad de descubrir nuevas alternativas para curarse de eso que los señores de bata blanca le han dicho que no tiene remedio.

“Se requieren nuevas formas de pensar para resolver los problemas creados por las viejas formas de pensar”… Albert Einstein.
© Sergio López González. Fundación MicroMédix. 2 de abril de 2017


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*De cuerdo con la teoría de los diagramas de Venn,  dos conjuntos son disjuntos cuando su intersección es el conjunto vacío.

REFERENCIAS

[1] I. Petrič et al. Discovering Hidden Knowledge from Biomedical Literature. Informatica 31 (2007) 15–20. 2006
[2] Michael R. Berthold, Christian Borgelt, Frank Höppner & Frank Klawonn.Guide to Intelligent
Data Analysis. How to Intelligently Make Sense of Real Data. Springer.2010
[3] Smalheiser,N.R. et al. (2009) Arrowsmith two-node search interface: a tutorial on finding meaningful links between two disparate sets of articles in MEDLINE. Comput. Methods Program. Biomed., 94, 190–197.
[4] Swanson,D.R. (1986) Fish oil, raynaud’s syndrome, and undiscovered public knowledge. Pers. Biol. Med., 30, 7–18.
[5] Swanson,D.R. (1990) Medical literature as a potential source of new knowledge. Bull. Med. Libr. Assoc., 78, 29-37.
[6] Swanson,D.R. and Smalheiser,N.R. (1997) An interactive system for finding complementary literatures: a stimulus to scientifc discovery. Artif. Intell., 91, 183–203.
[7] Y.Tsuruoka et al. Discovering and visualizing indirect associations between biomedical concepts.Vol. 27 ISMB 2011, pages i111–i119; doi:10.1093/bioinformatics/btr214
[8] Hsinchun Chen, Sherrilynne S . Fuller, Carol Friedman & William Hersh. Medical Informatics: Knowledge Management and Data Mining in Biomedicine. Springer. 2005
[9] Shortliffe & Cimino: Biomedical Informatics. Computer Applications in Health Care and Biomedicine. Third Edition. Sringer, 2006.
[10] Andreas Holzinger & Igor Jurisica. Interactive Knowledge Discovery and Data Mining in Biomedical Informatics. State-of-the-Art and Future Challenges. Springer, 2014