El eje intestino-cerebro es un sistema de comunicación bidireccional que permite una interacción rápida y eficaz entre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal, y son las bacterias intestinales las que intercambian mensajes a través de ese complejo sistema bicefálico. Aunque para los expertos sigue siendo un misterio cómo se transmiten las señales entre la microbiota y el cerebro propiamente dicho, lo que hasta el momento se sabe es que dichos mensajes transitan por al menos cuatro rutas diferentes, a saber: la neuronal, la endocrina, la inmune y la metabólica. Los primeros experimentos demostraron que la microbiota de ciertos “roedores deprimidos” presentaba alteraciones en sus especies microbianas.
Ese tipo de ensayos se ha replicado en humanos y lo que se ha encontrado invariablemente es una correlación negativa entre la depresión y la diversidad microbiana: a menor diversidad, mayor es la depresión, y viceversa. Y aunque parezca increíble, sucede también que los roedores se deprimen cuando se les trasplanta la microbiota de un paciente deprimido, con motivo de los cambios que sufre tanto su estado inmunológico como su metabolismo (en especial el del triptófano). Estudios como esos se han realizado en poblaciones sanas y en pacientes con depresión, y más adelante proporcionaré los nombres de varias cepas que han demostrado ser eficaces para reducir, y algunas veces hasta para eliminar la depresión de raíz.
El viejo modelo psiquiátrico
Independientemente de la eficacia de la mezcla de psicobióticos que decida yo recomendar, a mis pacientes siempre les aconsejo seguir una dieta basada en vegetales con un alto contenido de fibra, alimentos fermentados y pescado (véase también: “Corrigiendo el comportamiento violento con psicobióticos”, también de mi autoría). Algunas veces eso puede resultar mejor que lo que proponía el ahora obsoleto modelo psiquiátrico, que difundió la creencia de que antidepresivos como el Prozac® y el Paxil® ayudaban a mejorar el estado de ánimo de las personas que habían caído en una profunda depresión. Te tengo una buena noticia: la especie Lactobacillus rhamnosus, junto con otras cepas que más adelante estaré especificando, produce mejores resultados que el Prozac, y sin efectos secundarios [1]. ¿Qué cómo lo hace? Te invito a que sigas leyendo.
El nuevo enfoque: los psicobióticos antidepresivos
Durante años se subestimó el mecanismo de acción antimicrobiano de la isoniazida, en relación con sus efectos antidepresivos. Este es un antibiótico que originalmente se concibió para combatir la tuberculosis; pero que por accidente produjo una acción antidepresiva en los pacientes a los que se les recetaba (descubrimiento por serendipia). Los expertos que investigaron más a fondo ese mecanismo de acción se decantaron por un nuevo enfoque terapéutico que desafía los preceptos del viejo modelo psiquiátrico. Este nuevo paradigma se basa en la hipótesis del eje microbiota-intestino-cerebro (MIC), que enfatiza el importante papel que desempeñan las bacterias intestinales en la regulación de las funciones cerebrales y la respuesta al estrés. En efecto, es totalmente viable que una determinada combinación de bacterias hagan que te sientas más feliz. Veamos…
El nervio vago: la ruta neuronal
Como ya habrá adivinado, el sistema de comunicaciones intestino-cerebro del que hablaba yo al principio de esta publicación, repercute en los estados emocionales y el comportamiento. Un canal de ese sistema de comunicaciones es el nervio vago (derecha, fuente: La revolución psicobiótica , ob. cit.). Varios ensayos han demostrado que este nervio está implicado en los cambios de comportamiento que inducen los microbios intestinales, tanto en roedores como en seres humanos, pues dichos efectos desaparecen al practicar una vagotomía troncal completa en sujetos tratados con Lactobacillus rhamnosus [2]. Curiosamente, en los ensayos en los que los participantes se sometieron a una vagotomía troncal completa (corte del nervio vago) para tratarse una úlcera péptica, se descubrió que el riesgo de sufrir trastornos neurológicos en la vejez era mínimo [3].
El potencial del microbioma intestinal como objetivo antidepresivo se ve reforzado aún más por la evidencia de que podría influir en la vía neuronal. En principio, las bacterias intestinales pueden producir directamente muchos neurotransmisores, entre los que destacan el ácido gamma-aminobutírico (GABA), la acetilcolina, la noradrenalina, la dopamina y la serotonina. Este último es el neurotransmisor que más se ha estudiado por estar más íntimamente relacionado con la depresión, y parece ser particularmente susceptible a la influencia del microbioma intestinal. A mayor serotonina, tanto más feliz es el anfitrión.
Algunas bacterias intestinales regulan varios neurotransmisores, debido a que alteran los niveles de sus precursores. Se ha demostrado por ejemplo que el Bifidobacterium infantis eleva los niveles plasmáticos del triptófano y que, por lo tanto, influye en la transmisión de la serotonina [4]. El triptófano es uno de los principales precursores de la serotonina, y como el cerebro humano tiene una capacidad de almacenamiento limitada, requiere que el intestino se lo suministre con asiduidad.
Muchas bacterias sintetizan y liberan neurotransmisores. Especies como los Lactobacillus y los Bifidobacterium por ejemplo, pueden sintetizar ácido gamma-aminobutírico (GABA); los Escheridia, Bacillus y Saccharomyces spp. pueden generar noradrenalina; la Candida, los Streptococcus, la Escheridia y el Enterococcus spp. pueden excretar serotonina; el Bacillus dopamina; los Lactobacillus acetilcolina [5],[6]. Los neurotransmisores así producidos pueden atravesar la capa mucosa del intestino. Sin embargo, aun en caso de que pudieran ingresar al torrente sanguíneo, son incapaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), aunque podrían actuar en regiones del cerebro donde la BHE está menos desarrollada (como en el hipotálamo por ejemplo).
La vía inmune y su interacción con la ruta hormonal (el eje HPA)
La señalización inmune del intestino al cerebro moderada por citocinas corresponde a otra ruta de comunicación. Las citocinas (o citoquinas) intestinales son proteínas que genera el sistema inmunitario cuando detecta un proceso inflamatorio y pueden viajar a través del torrente sanguíneo hasta el cerebro. En circunstancias normales no cruzan la BHE, pero hay evidencia de que tienen capacidad para enviar señales a través de la BHE e influir en áreas del cerebro como el hipotálamo, en donde la BHE puede estar vulnerable. Es a través de este último mecanismo que las citoquinas interleucina (IL)-1 e IL-6 activan el sistema de respuesta al estrés: el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA), que es donde provocan la liberación de un importante biomarcador: el cortisol.
La ruta metabólica
Otra ruta posible de comunicación intestino-cerebro que aprovechan las bacterias para enviar señales a este último, reside en su capacidad para producir ácidos grasos de cadena corta (AGCC) a partir de la fermentación de carbohidratos y proteínas no digeribles en el colon. Los principales AGCC incluyen propionato, acetato y butirato. Estos metabolitos bacterianos ejercen efectos notables en el organismo. El butirato, en particular, es de gran interés dada su capacidad para regular la transcripción genética y se ha demostrado que tiene un efecto antidepresivo en roedores [11]. Es un potente inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) con potencial de modulación epigenética [12].
Cómo comenzó todo
El gran interés por la psicobiótica surgió a principios del siglo con motivo de un excepcional estudio [7] en donde Sudo N y otros investigadores demostraron que el microbioma intestinal podría influir en el desarrollo y la función del eje HPA, el principal sistema de respuesta al estrés que culmina con la producción de cortisol. Hoy sabemos que la disfuncionalidad de dicho eje suele estar asociada a un trastorno depresivo mayor (TDM). Ese equipo de investigadores japoneses demostró que los ratones libres de gérmenes (LG) (sin microbioma) exhibieron una respuesta al estrés exagerada, con una mayor liberación de cortisol en comparación con los ratones del grupo de control. Lo sorprendente del estudio fue que la respuesta anormal se revirtió parcialmente al colonizar a los ratones LG con heces de los ratones de control. Por si eso fuera poco, la anormalidad se revirtió totalmente con Bifidobacterium infantis.
Que el microbioma intestinal pudiera influir en la respuesta al estrés fue un descubrimiento que generó mucha expectación en torno al potencial antidepresivo de los probióticos del género Bifidobacterium. Con todo, un eje HPA disfuncional es solo una faceta de la etiología multifactorial de la depresión; pero hay razones suficientes para pensar que el microbioma puede influir en los estados depresivos a través de otras vías, como la inmune (por medio de alteraciones de las citoquinas) y la metabólica (mediante cambios en los niveles de triptófano/serotonina). De acuerdo con lo anterior, años después se hizo un seguimiento del problema para comprender mejor la relación entre el microbioma intestinal y el sistema inmunológico.
Ya desde entonces se sabía que la depresión está asociada a niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, como la IL-1, la IL-6 y el TNF-alfa [8]. Hoy ya se confirmó que la microbiota juega un papel clave en los procesos inflamatorios. En condiciones normales, los microbios están confinados dentro del intestino, y estando la barrera epitelial intestinal bien adherida al mismo, les impide salir del tubo digestivo. Sin embargo, la permeabilidad intestinal puede verse aumentada por varios factores, como sería el estrés crónico, el típico desencadenante de la depresión. El intestino permeable resultante (izquierda) puede dar lugar al traspaso de bacterias intestinales y componentes bacterianos hacia el exterior del tubo digestivo (traslocación), como cuando los lipopolisacáridos se unen al torrente sanguíneo para estimular la respuesta inmunitaria observada en la depresión.
Por otro lado, un estudio clave reveló que los niveles plasmáticos de serotonina de los ratones privados de microbiota eran casi 3 veces menores que los de los ratones convencionales [9]. Además, también se demostró que el microbioma intestinal influye en los niveles serotoninérgicos del hipocampo, un área del cerebro que desempeña un papel importante en el estrés, la ansiedad y la depresión [10]. Las ratas alimentadas con Bifidobacterium infantis muestran elevaciones significativas en los niveles de triptófano en sangre y dichas bacterias tienen la capacidad necesaria para sintetizar triptófano. Nuevamente, entre mayor sea el triptófano, tanto mayor será la serotonina, y por lo tanto, mayor nuestra felicidad.
Ensayos clínicos en humanos
Se han realizado múltiples ensayos psicobióticos en pacientes con depresión. El Lactobacillus casei-Shirota por ejemplo, mejoró el estado de ánimo en adultos sanos melancólicos [13]. Un estudio de Bifidobacteria longum (1714) utilizó un diseño cruzado controlado con placebo y encontró un impacto en el estrés percibido y una reducción del cortisol al despertar, lo cual de acuerdo con lo dicho en los apartados anteriores, lo convierte en un excelente candidato para tratar la depresión [14]. Asimismo, un equipo iraní describió mejoras en las puntuaciones del Inventario de Depresión de Beck (IDB) en adultos con diagnóstico de trastorno depresivo mayor (TDM), después de 8 semanas de consumo de una mezcla de probióticos que contenía Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei y Bifidobacterium bifidum [15].
Curiosamente, los pacientes también mostraron disminuciones significativas en las concentraciones
séricas de insulina y proteína C reactiva (PCR), el cual se considera un buen biomarcador para detectar inflamación. Este hecho, junto con niveles elevados de glutatión en plasma, evidenciaron una acción antidepresiva y un efecto benéfico sobre los parámetros metabólicos, inmunológicos y antioxidantes. La única desventaja de este estudio es que no se proporcionó información sobre el uso concomitante de medicamentos antidepresivos y, por lo tanto, no dejó claro si se trataba de un coadyuvante o de una monoterapia de psicobióticos.
Otro ensayo clínico demostró un efecto antidepresivo de Bifidobacterium longum (NCC3001) que se usó durante 10 semanas en pacientes con síndrome de intestino irritable (SII) [16]. Un estudio más realizado en Nueva Zelanda exploró el impacto de Lactobacillus rhamnosus HN001 administrado durante el embarazo. Participaron un total de 423 mujeres que recibieron probióticos o placebo. Los 
datos mostraron una disminución de los síntomas depresivos y de ansiedad posparto en aquellas mujeres que tomaron el probiótico. Por último, en un ensayo que reclutó a 66 pacientes con trastorno bipolar, la mitad recibió una combinación de Lactobacillus rhamnosus y Bifidobacterium animalis, mientras que a la otra mitad se le administró placebo. Los pacientes permanecieron con su medicación habitual durante todo el proceso. Las tasas de rehospitalización fueron del 51% en el grupo de placebo y del 24% en el grupo de psicobióticos.
Cuando uno analiza los resultados de los ensayos clínicos citados con anterioridad, parecería una necedad negar el increíble potencial que los psicobióticos tienen para tratar la depresión.
Conclusiones
Que el primer antidepresivo surgiera de un antibiótico es una coincidencia que no debemos desdeñar, y obliga a cuestionar el viejo modelo psiquiátrico que imperó a lo largo del siglo pasado. La era de la inteligencia bacteriana comenzó en el siglo XXI, pues los nuevos conocimientos sobre el microbioma intestinal están revolucionando nuestra manera de abordar las psicopatologías, porque bien puede ser que ahora nuestro segundo cerebro (el intestino) sea el que esté provocando las altas tasas de depresión y ansiedad propias de las nuevas generaciones, debido quizás a los cambios importantes en la dieta occidental durante las últimas décadas, mismos que dieron al traste con la composición de la microbiota humana.
Aunque el tema de la psicobiótica es relativamente nuevo, por el momento conviene tratar la depresión con bacterias que prometen hacer de nuestra vida una experiencia más placentera. Antes de recurrir a los psicotrópicos (fármacos psiquiátricos), elige bien las cepas de los probióticos que vas a tomar, la dosificación correcta de cada una de ellas, así como la duración de tu tratamiento. Para ayudarte en este proceso, si te sientes deprimido podrías comenzar por tomar entre cuatro y cinco cepas de las siguientes bacterias de la felicidad:
– Bifidobacterium longum (R0175,1714), hasta donde sé, la mejor.
– Bifidobacterium infantis, muy efectiva también
– Lactobacillus delbrueckii (bulgaricus)
– L. helveticus (R0052,NS8)
– L. rhamnosus (IMC 501,JB-1,GG,HN001)
– Lactobacillus casei (Shirota,DN-114001,Immunita)
– Bifidobacterium lactis
– Lactococcus lactis
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«La felicidad no está ahí fuera para que la encontremos, y la razón de eso es que está dentro de nosotros«… Sonja Lyobomirsky.
© Sergio López González. Fundación MicroMédix. 13 de septiembre de 2023
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REFERENCIAS
[1] Scott C. Anderson, John F. Cryan y Ted Dinan. La revolución psicobiótica. La nueva ciencia de la conexión entre el intestino y el cerebro. National Geographic. 2020
[2] Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108: 16050-5.
[3] Svensson E, Horvath-Puho E, Thomsen RW, et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Annals of neurology 2015;78:522-9.
[4] Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 2010;170:1179-88.
[5] Lyte M. Microbial endocrinology in the microbiome-gut-brain axis: how bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior. PLoS pathogens 2013;9:e1003726.
[6] Lyte M. Microbial endocrinology and the microbiota-gut-brain axis. Advances in experimental medicine and biology 2014;817:3-24.
[7] Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol 2004;558:263-75.
[8] Dinan TG, Cryan JF. Brain-Gut-Microbiota Axis and Mental Health. Psychosom Med 2017;79:920-6.
[9] Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, et al. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:3698-703
[10] Clarke G, Grenham S, Scully P, et al. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry 2013;18:666-73.
[11] Tian P, Wang G, Zhao J, Zhang H, Chen W. Bifidobacterium with the role of 5-hydroxytryptophan synthesis regulation alleviates the symptom of depression and related microbiota dysbiosis. J Nutr Biochem 2019;66:43-51.
[12] van de Wouw M, Boehme M, Lyte JM, et al. Short-chain fatty acids: microbial metabolites that alleviate stress-induced brain-gut axis alterations. J Physiol 2018;596:4923-44.
[13] Benton D, Williams C, Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition. Eur J Clin Nutr 2007;61:355-61.
[14] Allen AP, Hutch W, Borre YE, et al. Bifidobacterium longum 1714 as a translational psychobiotic: modulation of stress, electrophysiology and neurocognition in healthy volunteers. Transl Psychiatry 2016;6:e939.
[15] Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition 2016;32:315-20.
[16] Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2017;153:448-59 e8.
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